Clin Mol Hepatol（IF=21.7） | NAT10介导的ac4C修饰通过PARP10轴驱动老年肝再生
研究背景
肝脏具备强大的内在再生潜力，是机体从手术切除或急性损伤中恢复的关键生理保障。然而，衰老会显著削弱这一能力，常导致老年患者出现肝细胞增殖活性降低及术后恢复不完全等问题，严重时甚至引发术后肝功能衰竭。目前，阐明老年肝再生受损的底层机制仍是医学界面临的重大挑战，极大地限制了临床靶向干预手段的开发。
近年来，以ac4C为代表的mRNA转录后修饰被证实能显著调节转录本的稳定性与翻译效率，其唯一书写酶NAT10在多种病理过程中发挥关键作用。但在肝脏生理调控中，表观转录组水平的变化是否是驱动老年肝再生能力减弱的核心因素？通过调控特定的RNA修饰通路，能否为改善老年患者的肝脏修复能力提供新的治疗视角？
【标题】NAT10 deficiency in aging drives impaired liver regeneration by disrupting PARP10 in an ac4C-dependent manner
【期刊】《Clin Mol Hepatol》
【IF】21.7
【发表日期】2026-06-18
【单位】中山大学附属第三医院
【DOI】10.3350/cmh.2026.0244
【表观生物提供】Ribo-seq、翻译组测序建库试剂盒、去rRNA试剂盒
中山大学附属第三医院杨扬教授、李荣教授、郑俊教授，以及重庆大学附属肿瘤医院的李慧教授团队在《Clin Mol Hepatol》（IF=21.7）发表题为“NAT10 deficiency in aging drives impaired liver regeneration by disrupting PARP10 in an ac4C-dependent manner”的研究。该研究揭示了老年肝再生障碍的表观调控机制：随年龄增长，转录因子ATF3减少导致乙酰转移酶NAT10下调。借助ac4C-seq、Ribo-seq（由表观生物提供）和RNA-seq等组学技术，证实NAT10通过ac4C修饰增强Parp10 mRNA稳定性与翻译效率，进而抑制GSK3β并激活β-catenin通路促进增殖。药理学激活ATF3可显著恢复老年肝再生能力，为临床干预提供了新策略。
研究技术路线
关键研究结果
1.NAT10表达减少与老年肝再生功能障碍密切相关
研究团队首先通过对人类和小鼠肝脏样本的检测发现，老年组肝脏中NAT10的mRNA和蛋白质水平，以及全局性RNA ac4C修饰水平均显著低于年轻组。
在部分肝切除（PHx）模型中，年轻小鼠的NAT10表达在术后48h达到峰值并伴随增殖标志物上升，而老年小鼠的这一反应明显迟钝。临床样本分析进一步证实，NAT10低表达的患者术后肝脏体积恢复速率显著较慢。这些发现建立了NAT10/ac4C水平下降与老年肝再生受损之间的生理关联。
2.肝细胞特异性NAT10水平直接调控肝再生效率
为验证NAT10的功能，研究通过Alb-Cre系统构建了肝细胞特异性敲除小鼠。结果显示，缺失NAT10会导致PHx术后肝细胞增殖标志物（Ki67/PCNA）下调、肝重恢复比例降低及生存率下降。
相反，利用AAV8病毒在老年小鼠肝脏中过表达NAT10，显著改善了肝功能并加速了肝质量恢复。此外，长期观察证实肝细胞特异性过表达NAT10在术后半年内未增加致癌风险，证明了NAT10作为治疗靶点的安全性
3.NAT10通过其ac4C乙酰转移酶活性促进肝再生
研究进一步探讨了NAT10发挥作用是否依赖其酶活性。药理学实验显示，使用NAT10选择性抑制剂Remodelin会抑制肝脏RNA ac4C修饰并削弱再生能力。在遗传学验证中，研究团队在老年小鼠中对比了野生型NAT10与催化活性缺失突变体（G641E）的效应。
结果表明，只有具备活性的NAT10能恢复ac4C水平并促进再生，而G641E突变体则完全失去了救援效果。这证实了NAT10对肝再生的驱动作用严格依赖于其介导的ac4C修饰功能。
4.NAT10通过ac4C修饰协同调控Parp10的mRNA稳定性和翻译效率
通过整合ac4C-seq、Ribo-seq（由表观生物提供）和RNA-seq的多组学分析，研究从13个候选基因中锁定Parp10为NAT10的核心下游靶点。
实验证实，NAT10直接结合 Parp10 mRNA并在其上安装ac4C修饰，这不仅延长了 Parp10 mRNA的半衰期，还显著提高了其核糖体占位及翻译效率（TE）。
在老年肝脏中，PARP10蛋白水平随NAT10同步下降。通过Ribo-seq数据分析发现，这种翻译水平的增强是ac4C修饰调控基因表达的关键环节。
5.PARP10通过抑制GSK3β激活β-catenin通路驱动细胞增殖
机制研究表明，PARP10作为一种ADP-核糖基转移酶，能够介导GSK3β的单-ADP-核糖基化（MARylation）从而抑制其活性。
由于GSK3β是β-catenin的主要降解激酶，PARP10的增加减少了β-catenin的磷酸化降解，促进其入核累积并激活下游促增殖基因表达。
在功能验证中，过表达PARP10能有效逆转NAT10缺陷导致的再生障碍，而抑制PARP10则会阻断NAT10的再生促进作用，明确了NAT10-ac4C-PARP10-GSK3β/β-catenin这一完整的调控轴。
6.激活上游驱动因子ATF3可逆转老年肝再生障碍
最后，研究探索了NAT10在老年肝脏中表达下调的原因。通过转录因子预测和验证，确定ATF3是NAT10的关键转录激活因子，且ATF3水平随年龄增长而降低。
研究使用ATF3诱导剂1处理老年小鼠，成功恢复了肝细胞内NAT10及下游PARP10的表达。药理学激活ATF3显著改善了老年小鼠PHx术后的肝功能，增加了Ki-67阳性肝细胞数量。这一发现表明，针对ATF3-NAT10轴的药物干预是改善老年患者术后肝再生能力的潜在临床策略。
总结
该研究填补了表观转录组修饰在肝脏衰老领域的研究空白，首次证实NAT10介导的ac4C修饰是决定老年肝再生效率的核心开关。一方面，突破性地识别出Parp10为ac4C修饰的新型靶标，阐明了NAT10通过协同增强mRNA稳定性和翻译效率来激活β-catenin信号通路的分子本质；另一方面，研究完整构建了从上游驱动因子ATF3到下游效应轴的调控全景图。通过药理学激活ATF3成功逆转了高龄导致的再生损伤，且验证了干预策略的安全性，为解决高龄患者肝切除术后恢复慢、易衰竭等临床痛点提供了重要的科学依据和极具前景的治疗靶点。
作者介绍
该研究由游强、肖翠翠、Chen Haoqi、Zhang Gongming共同担任第一作者，通讯作者由中山大学附属第三医院的杨扬教授、李荣教授、郑俊教授，以及重庆大学附属肿瘤医院的李慧教授共同担任。
