结直肠癌（CRC）是目前中国第二大常见的恶性肿瘤，其治疗困境长期限制了临床进展。脂质代谢重构是癌细胞的关键特征，特别是磷脂酰胆碱的异常合成显著影响着肿瘤的启动与进展。随着表观遗传学研究的深入，snoRNA已从传统的“管家基因”跃升为调控肿瘤代谢及化疗敏感性的核心因子。尽管已知snoRNA参与多种癌症调节，但snoRNA究竟如何通过调节m6A修饰以及如何调节脂质代谢来驱动结直肠癌，这一具体机制在学术界尚不清楚或未被探索。

【标题】

Oncogenic snoRNA SNORD78 fuels colorectal cancer by protecting the m6A reader IMP2 to enhance phospholipid metabolism

【期刊】《PNAS》

【IF】9.5

【发表日期】2026-07-14

【单位】中国医科大学团队

【DOI】10.1073/pnas.2531283123

【表观生物提供】polysome-seq、SELECT-m6A单位点修饰定量检测试剂盒

 

 

该研究揭示了SNORD78在结直肠癌中的促癌新机制：SNORD78通过占据m6a识别蛋白IMP2的Lys221泛素化位点，阻断TRIM25介导的IMP2泛素化降解，从而稳定IMP2蛋白。借助m6A SELECT-qPCR定点检测及polysome-seq（由表观生物提供）等技术，发现稳定后的IMP2能以m6A依赖方式增强靶mRNA PIK3CD和CHKA的稳定性，促进Kennedy通路介导的磷脂酰胆碱生物合成，从而驱动CRC进展。研究证明靶向SNORD78的反义寡核苷酸ASO-78可有效抑制肿瘤，为CRC精准治疗提供了新策略。

 

研究技术路线

 

主要研究结果

 

1. SNORD78在结直肠癌中高表达并与m6A水平及预后显著相关

 

通过对GEO数据集和89对临床样本的系统筛查，研究确认SNORD78在结直肠癌组织中显著上调，且其表达水平与患者的病理分期正相关。点杂交实验显示，癌组织中SNORD78的水平与整体m6A修饰强度呈正相关。

 

生存分析表明，SNORD78高表达的患者总体生存时间（OS）显著缩短，而在高m6A修饰的患者亚群中，SNORD78表达量对预后的指示意义更为明确。此外，EdU实验证明过表达SNORD78可显著增强SW620和HT29细胞的增殖能力，确立了其作为促癌因子的生物学地位。

 

 

2. 翻译抑制依赖于序列特异性碱基配对与环状拓扑结构

 

 

研究通过RNA pull-down结合质谱技术，锁定了与SNORD78高度亲和的m6A识别蛋白IMP2。机制研究发现，SNORD78利用其C/D box区域的“UAAUGA”元件，精确结合在IMP2蛋白的Lys221泛素化位点上。

 

 

 

这种结合竞争性地阻断了E3连接酶TRIM25对IMP2的识别，从而抑制了IMP2经由泛素-蛋白酶体途径的降解。

 

 

 

实验显示，使用ASO-78干预SNORD78会导致IMP2蛋白水平显著下降，而这种下降可被蛋白酶体抑制剂MG132挽救，证明SNORD78的核心功能在于维持IMP2蛋白的稳定性。

 

 

3. IMP2通过m6A依赖方式增强靶mRNA的稳定性与翻译效率

 

 

作为稳定的m6A识别蛋白，IMP2主要通过其KH3-4结构域发挥调控作用。利用SELECT-m6A单位点修饰定量检测技术（由表观生物提供），研究人员确认了IMP2能识别并结合在PIK3CD mRNA的m6A -3208位点及CHKA mRNA的m6A-1619位点。

 

 

 

这种结合显著延长了这两个关键靶基因mRNA的半衰期。

 

 

此外，Polysome-seq分析（由表观生物提供）表明，IMP2的存在显著提升了PIK3CD和CHKA mRNA与多聚核糖体的结合比例，从而在翻译水平上增加了相关蛋白的合成，实现了对下游信号通路的精准激活。

 

 

4. 激活Kennedy通路重塑磷脂代谢并缓解内质网应激

 

 

SNORD78介导的IMP2稳定性增强，最终导致了Kennedy磷脂合成通路的激活。脂质组学和检测数据显示，上调SNORD78显著增加了细胞内磷脂酰胆碱（PC）的含量。

 

 

反之，当敲低该轴线的分子时，细胞会出现严重的内质网应激（ERS）。透射电镜（TEM）观察发现，沉默SNORD78或其靶基因会导致明显的内质网肿胀，而回补PIK3CD可逆转这一现象。这表明，SNORD78通过调控磷脂代谢，为癌细胞提供了膜结构支持并维持了细胞器的稳态。

 

 

5. 靶向SNORD78的ASO策略在体内及类器官模型中具有治疗潜力

 

 

基于分子机制，研究人员开发了针对SNORD78的反义寡核苷酸（ASO-78）。在裸鼠异种移植瘤模型中，ASO-78能显著抑制肿瘤的体积、重量及生长速度，并同步下调瘤内IMP2及下游磷脂代谢相关蛋白的水平。

 

 

 

在更具临床代表性的患者来源类器官（PDO）模型中，联合使用ASO-78与IMP2抑制剂（IMP2-IN1）展现出比单一用药更显著的抗增殖效果，并有效降低了类器官内的磷脂酰胆碱水平。这些数据证明，针对SNORD78-IMP2相互作用轴的联合干预是结直肠癌精准治疗的潜在方向。

 

 

总结与讨论

 

 

 

该研究突破了snoRNA仅作为“管家基因”参与rRNA修饰的传统认知，揭示了其在调控蛋白质稳定性方面的非经典功能模式。SNORD78对IMP2蛋白的保护作用不仅连接了m6A表观遗传与脂质代谢重塑，更深入阐明了磷脂酰胆碱合成对于维持肿瘤细胞内质网稳态及抑制细胞凋亡的关键意义。此外，研究通过验证SNORD78调控功能的独立性（不依赖于其宿主基因GAS5），证实了靶向snoRNA的反义寡核苷酸在设计上的特异性与精准度，并结合类器官模型提出了联合阻断“snoRNA-m6A识别蛋白”交互作用的协同治疗方案，为结直肠癌的代谢调控与个体化精准用药提供了全新的理论维度与转化路径。

 

 

作者介绍

中国医科大学药学院吴慧哲教授、魏敏杰教授，David Grieve为共同通讯作者。中国医科大学药学院赵英棋、胡晓云副研究员、李亚伦博士、张静副教授、郭昊副教授为共同第一作者。