项目文章IF=12.2 | 疤痕疙瘩超级增强子网络分析与转录因子FOXP1调控机制研究
疤痕疙瘩是一种以细胞外基质（ECM）过度沉积为特征的皮肤纤维增生性疾病。它具有类肿瘤的侵袭性生长特性，常超出原始伤口边界且无法自愈，严重影响患者的功能与生活质量。尽管临床上已尝试手术切除、放疗及激素注射等多种干预手段，但因其极高的复发率和复杂的病理机制，目前仍缺乏能够根治的满意方案。
既往研究多局限于单一的转录组分析，忽视了 mRNA 波动与蛋白质水平表达之间的脱节，且对驱动疾病特性的超级增强子（SE）图谱研究尚属空白。针对这一现状，研究团队旨在通过整合转录组、蛋白质组及超级增强子（H3k27ac CUT&Tag）技术，系统性地揭示调控疤痕疙瘩发展的核心环路，以探明：究竟哪些由超级增强子驱动的核心转录因子在转录与翻译水平上共同主导了成纤维细胞的致病表型？并以此为突破口，能否锁定能够阻断甚至逆转纤维化进程的精准分子靶点？
【标题】
Comprehensive analysis of keloidsuper-enhancer networks reveals FOXP1-mediated anti-senescence mechanisms in fibrosis
【期刊】《Cellular & Molecular Biology Letters》
【IF】12.2
【发表日期】2025-07-23
【单位】中山大学第一附属医院烧伤与创面修复科研究团队
【表观生物提供】超级增强子鉴定（H3k27ac CUT&Tag）
研究团队利用超级增强子鉴定（H3k27ac CUT&Tag，由表观生物提供）技术，整合转录组与蛋白质组学分析，首次系统描绘了疤痕疙瘩的超级增强子景观。研究锁定了5个由SE驱动的致病枢纽基因，并鉴定出核心转录因子FOXP1。实验证实，FOXP1通过维持成纤维细胞的“非衰老状态”，规避了机体限制组织过度生长的自然机制，从而推动持续的纤维化进程。这一发现为疤痕疙瘩及纤维化疾病的治疗提供了全新的表观遗传靶点与策略。
研究技术路线
关键研究结果
1.疤痕疙瘩组织的转录组与蛋白质组图谱分析
研究团队通过对疤痕疙瘩及正常皮肤组织进行转录组与蛋白质组测序，识别出467个差异表达基因和351个差异表达蛋白。
聚类分析显示，病例组与对照组在基因和蛋白水平上均呈现明确的分离趋势。
通路富集分析表明，这些差异分子主要参与细胞外基质受体交互、蛋白质消化吸收、局灶黏附及免疫系统活动等生物学过程。这些结果从双组学维度揭示了疤痕疙瘩中ECM过度沉积与代谢紊乱的分子基础。
2.整合组学分析锁定核心枢纽基因
通过对mRNA与蛋白质表达矩阵的交互分析，研究确定了两者在调控趋势上的一致性。在所有分子中，有57个基因在转录与翻译水平上同步显著上调。利用STRING数据库构建蛋白质相互作用网络，并结合MCODE插件进行模块化分析，筛选出10个显著的核心枢纽基因，包括POSTN, COL5A1, COL12A1, SPARC, FN1, COL1A1, SERPINH1, MMP14, COL16A1和COL14A1。这些基因的持续高表达被认为是驱动疤痕疙瘩病理进程的关键因素。
3.疤痕疙瘩成纤维细胞超级增强子的鉴定与特征
为了探究枢纽基因高表达的表观遗传机制，研究利用超级增强子鉴定
技术（H3K27ac CUT&Tag，由表观生物提供）绘制了成纤维细胞的活性增强子图谱。根据ROSE算法分析，在疤痕疙瘩成纤维细胞中鉴定出808个超级增强子，在正常成纤维细胞中鉴定出525个。虽然典型增强子（TE）和SE的测序信号强度在病例组中略低于正常组，但共有829个SE关联基因在两组中重叠。
通路分析显示，这些受SE调控的基因主要富集于胶原蛋白形成、免疫应答及白细胞分化等通路。
4.超级增强子驱动致病基因的筛选与验证
研究将57个双组学上调基因与SE关联基因取交集，锁定了5个受SE驱动且高表达的致病基因：SERPINH1, MMP14, COL5A1, COL16A1和SPARC。
CUT&Tag轨道图直观展示了这些基因附近的H3K27ac富集信号，证实在疤痕疙瘩细胞中存在显著的活性增强子区域。通过单细胞转录组分析确证，上述致病基因特异性地高表达于成纤维细胞这一核心致病亚群
后续的免疫组化（IHC）与qPCR实验进一步证实，这5个蛋白及mRNA在疤痕疙瘩组织中均显著上调。
5.核心转录因子FOXP1及其调控网络的预测
利用MEME-ChIP对SE区域进行基序分析，预测出FOXP1, FOSL2和BACH2为潜在的核心转录因子。
通过核心转录调控回路（CRC）分析发现，FOXP1在SE介导的调控网络中表现出极高的连通性，且处于自环调节的核心位置。
实验数据表明，FOXP1在疤痕疙瘩组织中呈显著高表达状态，且其mRNA和蛋白水平在成纤维细胞中同步提升，预示其在SE驱动的致病网络中发挥主导作用。
6.FOXP1介导的抗衰老机制与纤维化进展
功能实验显示，敲低FOXP1可显著抑制成纤维细胞的迁移、侵袭及胶原合成能力。FOXP1 CUT&Tag分析证实其直接结合在上述5个SE驱动基因的增强子区域。
关键发现表明，FOXP1具有抗细胞衰老作用：敲低FOXP1后，细胞衰老相关β-半乳糖苷酶信号增强，且衰老标志物p16和p21的表达水平显著升高。这证明FOXP1通过维持细胞的非衰老状态，规避了组织生长限制，从而促进了疤痕疙瘩的持续性纤维化进程。
小结
该研究明确了SE相比典型增强子对转录干扰具有更高的敏感性，这为临床利用小分子抑制剂通过阻断超级增强子活性来治疗疤痕疙瘩提供了坚实的理论依据。同时，研究强调了核心转录因子FOXP1在纤维化进程中的“守门员”作用，阐明了其如何通过调控SE关联基因网络，使成纤维细胞获得逃避细胞衰老的生存优势。这一发现突破了既往仅关注细胞因子诱导的局限，从表观遗传全局调控的角度解释了疤痕疙瘩类肿瘤生长的本质，为纤维化疾病的精准诊断及术后复发风险评估提供了基于SE谱系的全新生物标志物。
作者介绍
中山一院烧伤与创面修复科主任医师、医学博士胡志成、朱家源教授和中山大学肿瘤防治中心邓务国教授为通讯作者。杨浩、吕东明、李晓卉和陈咏菲为共同第一作者。
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