Science | 单细胞双组学+空间组解码鼻粘膜免疫对肺AM细胞的表观遗传重塑
呼吸道病原体特别是新发及再发感染，对全球公共卫生构成了持续挑战。目前疫苗研发主要基于病原体特异性，面对微生物的高频变异、抗原漂移及未知病原体的出现，传统疫苗的保护力往往存在滞后性和局限性。虽然流行病学研究表明，卡介苗（BCG）等减毒活疫苗能通过训练免疫提供跨病原体的非特异性保护，但其效应在静脉给药时最为显著。然而，静脉注射在临床实际中既不安全也难以大规模推广。因此，迫切需要开发一种临床可行且广谱有效的黏膜免疫策略，以增强肺部局部防御并实现整合器官免疫。如何在不依赖特定抗原匹配的前提下，在呼吸道诱导持久且广谱的防御状态？
2026年2月，由斯坦福大学张海波、Bali Pulendran团队联合多家研究机构完成，发表于《Science》，文章标题为“Mucosal vaccination in mice provides protection from diverse respiratory threats”。研究团队开发了一种鼻内接种的脂质体疫苗方案，该疫苗结合了TLR4激动剂（GLA）和TLR7/8激动剂（3M-052-LS）以及模型抗原卵清蛋白（OVA）。实验结果显示，这种黏膜疫苗接种策略在小鼠模型中诱导了持久的抗原特异性组织驻留记忆T细胞（tissue-resident memory T cells, TRM），并对肺泡巨噬细胞（AM）进行了持续性的表观遗传和转录状态重塑。。这种被重塑的免疫微环境使小鼠能够抵抗包括SARS-CoV-2及其变异株、金黄色葡萄球菌、鲍曼不动杆菌在内的多种病原体攻击，并能有效抑制变应性哮喘。
01研究技术路线
02实验设计
03主要研究结果
1、鼻内接种GLA-3M-052-LS+OVA诱导针对多种呼吸道威胁的长期广谱保护
研究显示，该黏膜疫苗诱导了针对SARS-CoV-2、金黄色葡萄球菌及鲍曼不动杆菌等病原体的异源保护。在面临SARS-CoV-2挑战时，接种组小鼠的体重下降显著缓解，肺部病理分析显示肺泡壁增厚减少。
此外，免疫后21天至3个月，接种组肺部细菌载量显著降低，证明该疫苗可诱导抗原非特异性的跨病原体广谱保护。
2、疫苗接种建立抗原特异性重塑肺泡巨噬细胞的表观基因组
黏膜免疫在肺部诱导了高频的组织驻留记忆T细胞。流式分析显示，免疫后肺组织中积累了大量疫苗特异性TRM细胞。
同时，肺泡巨噬细胞共刺激分子CD86表达在免疫后90天仍高于基线水平。
scATAC-seq数据证实，AM中与抗原递呈相关的基因位点染色质开放性增加，这种分子层面的重塑是AM功能状态改变的基础。
3、抗原特异性T细胞协调局部免疫系统的功能重组
机制研究表明，抗原特异性T细胞是诱导局部免疫环境改变的关键。实验证实，若在免疫过程中耗伤CD4+和CD8+ T细胞，疫苗对抗病毒和细菌的保护效力消失。
T细胞缺失进一步导致了AM及树突状细胞激活状态的阻断。这说明T细胞通过与局部天然免疫细胞的信号交互，主导了肺部免疫细胞间相互作用的增强。
4、肺泡巨噬细胞作为介导非特异性保护的核心效应细胞
经过重构的AM表现出增强的吞噬能力。实验显示，在病原体挑战前去除AM会削弱疫苗对抗金黄色葡萄球菌的保护作用。
功能实验证实，接种组AM对荧光标记的金黄色葡萄球菌以及受病毒感染的肺上皮细胞表现出更高的摄取效率，这一保护过程依赖T细胞相关RANKL信号调控。
5、疫苗接种加速三级淋巴结构形成并调节感染后炎症反应
疫苗预先调整了肺组织，使其在感染挑战时能迅速启动应答。空间成像显示，在感染SARS-CoV-2后的第3天，接种组肺部形成了富集T和B细胞的三级淋巴结构。
这促进了病毒特异性T细胞的募集，并显著降低了BALF中IL-6、CXCL10等促炎细胞因子的水平，有助于在清除病原的同时限制炎症损伤。
6、黏膜接种抑制变应性气道炎症及过敏性哮喘发生
该疫苗策略能有效调节Th2介导的超敏反应。在家尘螨 (HDM) 诱导的哮喘模型中，接种组小鼠肺部的嗜酸性粒细胞浸润减少，且血清IgE水平降低。
组织学PAS染色证实，疫苗接种抑制了支气管黏液的过度分泌和杯状细胞增生，表明该策略可减轻过敏性气道炎症。
总结
该研究提出的“整合器官免疫”概念，打破了传统疫苗依赖抗原特异性的限制。通过鼻内接种诱导的记忆T细胞作为核心，利用RANKL通路对肺泡巨噬细胞进行长效表观遗传重塑，构建起持续至少3个月的非特异性局部防御屏障。这种机制在预存免疫背景下仍能保持稳健，显著提升了临床转化的可行性。RANKL驱动路径的发现不仅为广谱黏膜佐剂研发提供了精准靶点，更预示着一种可程序化重塑器官免疫状态、应对新发传染病及过敏性气道疾病的通用型免疫干预新范式。
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