Science | 人类海马体衰老过程中的表观遗传与三维基因组重编程研究
随着全球人口老龄化的加剧，理解海马体这一负责学习、记忆及情绪调节的关键脑区如何随年龄退化，已成为认知减退研究的核心。尽管学界已知炎症、线粒体功能障碍及DNA甲基化等表观遗传修饰是衰老的主要标志，但这些过程具有极强的细胞特异性。既往研究在人脑多个区域发现了衰老相关分子变化，但对于海马体这一与学习记忆密切相关区域，系统性的细胞类型特异性多组学研究仍然不足。
这种调控信息的缺失，限制了我们对海马体萎缩及功能衰损本质的理解。尤其是在整个人类寿命跨度内，基因表达的波动如何与染色质空间构象的侵蚀相互耦合，仍是待解之谜。如何在成年寿命跨度中，系统性解析海马体各细胞类型的表观调控图谱，并识别驱动认知功能减退的深层分子因素？
【题目】Epigenetic and 3D genome reprogramming during the aging of the human hippocampus
【期刊】Science
【发表时间】2026年7月23日
【IF】47.3
【单位/通讯作者】美国加州大学洛杉矶分校任兵教授团队、加州大学欧文分校徐向民教授团队
该研究通过对40例覆盖成年寿命的人类海马体组织进行单核多组学分析，生成了包括基因表达、染色质可及性、DNA甲基化和三维基因组在内的全面数据集，发现星形胶质细胞、少突胶质前体细胞及内皮细胞比例随年龄增加下降。小胶质细胞伴随DNA甲基化重塑和三维基因组变化，呈现由稳态向预激炎症状态转变的特征。衰老细胞普遍经历了三维基因组架构侵蚀及结构域强度下降。研究系统揭示了海马体衰老过程中的细胞特异性调控特征，从而识别出驱动大脑衰老与认知减退的关键分子变化。
研究技术路线
实验设计
主要研究结果
1. 衰老导致海马体特定细胞群显著减少及状态改变
研究首先识别出海马体内随年龄显著下降的细胞类型。分析显示，星形胶质细胞（Astrocytes）随年龄增加下降最明显，此外少突胶质前体细胞（OPC）和内皮细胞数量也显著减少。
通过免疫染色确认了CA3区ALDH1L1阳性的星形胶质细胞随衰老显著丢失。研究进一步细分发现，与三方突触功能相关的星形胶质细胞亚群（Tripartite Astrocytes）在衰老过程中丢失尤为严重，这可能影响海马神经环路中的突触支持功能。
2. 星形胶质细胞线粒体功能减退与自噬通路激活
针对星形胶质细胞的转录组分析显示，随年龄增长而表达下调的基因高度富集在线粒体ATP合成路径中；相反，上调基因则与溶酶体相关自噬过程相关。
表观数据进一步解释了这一现象：NRF1转录因子的结合位点可及性随年龄下降，可能削弱NRF1相关线粒体基因调控能力，并与ATP合成相关基因下降相关。这提示线粒体功能障碍导致的ATP水平下降，可能通过诱导细胞死亡（如坏死或免疫吞噬）驱动了海马体中星形胶质细胞的丢失。
3. 小胶质细胞从稳态向炎症预激状态的表观切换
研究发现，中老年阶段的小胶质细胞经历了一个深刻的状态切换。原本处于稳态的“Micro1”亚群随年龄增加逐渐转变为预激炎症状态的“Micro2”亚群，高龄供体中Micro2比例明显增加。
该转变由DNA甲基化组重编程驱动，Micro2亚群在趋化因子产生相关基因附近表现出明显的低甲基化，并富集了MHC II类分子（HLA）相关基因的表达，预示着其对免疫应答的敏感性提高。这种状态切换表现出类似表观遗传预激的特征，使得衰老的小胶质细胞能更剧烈地响应炎症刺激。
4. 3D基因组构象重组与炎症基因表达的关联
此外，与精神分裂症风险相关的ZNF804A基因座也形成了新的局部相互作用域。统计分析表明，衰老过程中3D基因组接触强度的变化与染色质可及性及基因表达的变化具有高度的一致性，表明结构重组是驱动炎症基因激活的重要手段。
5. 衰老细胞中3D基因组拓扑结构的全局侵蚀
研究在80-100岁年龄组的多种海马体细胞中观察到三维基因组架构的显著变化。具体表现为染色体间接触频率的普遍增加，以及拓扑相关结构域内部接触强度的减弱，这一现象在小胶质细胞和少突胶质细胞中最为突出。
相关性分析显示，TAD结构的衰减与主控蛋白CTCF结合位点的染色质可及性降低密切相关。这提示随着年龄增长，CTCF结合能力的减损可能直接导致了基因组稳态构象的丧失。
小结
海马体星形胶质细胞的丢失不仅揭示了数量上的减少，更提示了血脑屏障完整性的受损与突触调节功能的减弱。这种细胞丢失可能源于代谢程序的转变，即NRF1结合能力的下降诱发了ATP耗竭及随后的溶酶体微自噬激活。小胶质细胞状态的演变则表明，炎症预激并非短暂的转录波动，而是通过DNA甲基化重编程形成的一种稳定的表观遗传记忆，使细胞在面对免疫挑战时表现出更强的易感性与炎症反应强度。此外，三维基因组架构的全局性崩塌与CTCF结合位点可及性的降低相耦合，削弱了基因组空间的约束力，可能进一步影响转录程序的精准度。通过多组学视角的整合分析，海马体衰老表现为代谢失衡、免疫预激与空间结构侵蚀的协同作用，为理解年龄相关认知下降提供了新的分子机制线索。
