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Nat Genet | 超级增强子介导的基因门控影响癌基因MYC表达
发布时间:2020-01-03 09:57:51

   超级增强子 (Super enhancer, SE) 是一类具有超强转录激活特性的顺式调控元件,2013年由美国学者Richard A. Young首次提出。近些年来研究发现,超级增强子在癌症发生、细胞分化、免疫应答等重要生物学过程中发挥着重要调控功能,其所调控的基因包含原癌及抑癌基因、细胞身份决定基因、炎症通路关键基因等,具有重要研究价值,已成为生物医学领域一个新的研究热点。20191129日,瑞典卡罗林斯卡大学医院研究人员Rolf OhlssonAnitaGöndör等合作在Nature Genetics杂志上发表了题为WNT signaling and AHCTF1 promoteoncogenic MYC expression through super-enhancer-mediated gene gating的文章。他们发现超级增强子可以介导致癌基因MYC与核孔连接,进而促进了MYC转录本从核输出并降低了其降解的效率。


 

   为了构建染色质网络并确定它们与NUP 153的关系,作者用Nodewalk实验和全基因组NUP153免疫沉淀实验分析,确定了染色质网络节点与NUP 153存在的关系,发现MYC基因两侧拓扑域内增强子区被NUP153大量富集(图一)。另外,尽管在MYC启动子上几乎没有或不发生NUP133结合,但NUP133显示了在致癌超级增强子(OSEs)区域内的癌细胞特异性。因此NUP153NUP133OSE的结合,表示OSEMYC在核孔处的分工进行。


图一:HCT-116细胞染色质网络、增强子和NUP153之间的关系



   其次作者结合Nodewalk实验和高通量测序(图二),发现在结肠癌细胞(HCT-116)中核孔蛋白NUP133可能与OSEs结合,并用ChrISP(chromatin in situ proximity,染色质原位邻位连接分析)实验验证了Nup133和OSE相互作用。而为了探究超级增强子是否与基因的转录有关,作者比较了HCT-116细胞中MYC的新生RNA,胞质RNA以及总RNA的表达量和降解情况,发现细胞中MYC 转录本能够被快速的从核内输出从而逃脱了在核内的高降解率


图二:Nodewalk网络及他们与增强子的联系

   

   接下来为了探究这种从核内输出的机制,作者关注了NUP107复合物的中心蛋白AHCTF1。并结合ChIP  ChrISP实验分析发现AHCTF1OSE锚定到核孔所必须的蛋白。在经典的Wnt通路中β-cateninTCF4复合物起着关键的作用且介导着MYC基因的表达,为了进一步了解AHCTF1β-cateninOSE之间的相互作用,作者研究了Wnt通路中MYC增强子的TCF4结合位点。ChIP分析表明,AHCTF1结合到TCF4结合位点区域比结合到MYC启动子区域强。因此,作者认为β-cateninTCF4结合位点上介导了AHCTF1和核孔蛋白向OSE的募集。β-catenin 通过OSE介导的MYC向核孔转运的基因门控调节了胞质MYC mRNA 转录后的水平。综上所述,在癌细胞中OSE会介导有转录活性的MYC等位基因导入核孔并让其逃脱在核孔内的高降解率。

图三:增强子介导的MYC基因门控及其调控模型


   总之,β-catenin通过典型的Wnt信号通路启动OSE介导的基因门控,并在转录后调节MYC 基因的mRNA胞质水平(图三)。因此关于超级增强子介导致癌基因表达及其机制的探索有望给癌症治疗带来希望。

 

原文:Scholz BA, et al. WNT signaling and AHCTF1 promote oncogenic MYC expression through super-enhancer-mediated gene gating. Nat Genet. 2019 Dec;51(12):1723-1731.

 
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