STTT | 兰州大学第一医院李汛团队首次揭示胃癌演进中mRNA乙酰化修饰新机制

2021-05-08

 

胃癌(GC)是全世界最常见的恶性肿瘤之一,发病率居全球恶性肿瘤第4位,病死率居全球恶性肿瘤第2位。这种癌症预后差,治疗选择也相当有限。我国是真正的“胃癌大国”。尽管早期诊断技术、手术、放化疗以及免疫治疗技术的进步,但胃癌发病率和死亡率仍然居高不下。因此,普及胃癌早筛技术、探索胃癌演进的分子机理,为寻找新的胃癌分子靶点和治疗策略具有重要的价值。

 

mRNA修饰被认为在基因表达转录后调控过程发挥重要作用。目前研究表明mRNA上存在着广泛的化学修饰,如m6A、m5C、m1Am、ac4C等。其中, 2018年Daniel Arango等人首次报道了mRNA上存在ac4C,也就是乙酰化修饰方式,功能上它可促进mRNA翻译上调mRNA稳定性。但目前在癌症领域尚未见mRNA乙酰化修饰的相关报道。2021年5月3日,兰州大学第一医院李汛教授课题组在《Signal Transduction and Targeted Therapy》杂志上在线发表NAT10 promotes gastric cancer metastasis via N4-acetylated COL5A1研究论文。该项研究系统阐释了NAT10介导的mRNA 乙酰化修饰促进胃癌细胞上皮—间质转化 (EMT) 和转移的机制作用,为通过靶向干预NAT10和ac4C通路抑制肿瘤演进提供新的策略。这是国际上关于mRNA乙酰化修饰参与癌症进展的机制方面的首个研究成果。

 

 

研究中,团队成员首先发现NAT10在胃癌中表达广泛上调;NAT10上调与患者预后不良及淋巴结转移密切相关。进一步的细胞及动物实验结果揭示NAT10蛋白可以促进胃癌细胞EMT及体内转移。机制研究方面,团队利用acRIP-seq技术(由广州表观生物科技有限公司完成)构建了NAT10蛋白相关的胃癌细胞ac4C修饰图谱,并鉴定出NAT10介导的mRNA ac4C修饰的下游调控靶标— COL5A1。

 

图1. 表观生物提供了acRIP-seq建库测序及生信分析服务。motif图示敲降胃癌细胞基因中出现经典的ac4C修饰motif(第一行);在敲降胃癌细胞的NAT10基因表达之后,没有ac4C相关的motif(第二行)。

 

 

图2. IGV基因峰图可见,与对照组相比,敲降NAT10之后,没有显著的ac4C peaks.

 

研究进一步证明NAT10蛋白可直接与COL5A1 mRNA相互作用,通过上调位于COL5A1 mRNA分子3‘-UTR区的ac4C位点修饰水平从而维持COL5A1 mRNA稳定性上调COL5A1表达。

 

兰州大学第一医院李汛教授为通讯作者,兰州大学第一临床医学院张异淦为第一作者。该研究受甘肃省重大科研项目、甘肃省科技引领项目、以及国家自然科学基金的资助。

 

原文链接:

https://www.nature.com/articles/s41392-021-00489-4

 

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