多组学研究案例 | β-catenin相分离重塑三维染色质环驱动结直肠癌生长
在复杂的染色质折叠过程中，基因组如何通过三维空间结构的改变来精准调控靶基因的协同表达？而异常的染色质环网络是如何在结直肠癌等恶性肿瘤的发生发展中推波助澜，致癌因子β-catenin又是如何利用相分离机制组装这些关键的染色质多环枢纽的？
2026年发表于《Genome Biology》，题为“Phase separation of β-catenin assembles active loop hubs in colorectal cancer”。该研究由广州医科大学王佳及龚青团队牵头完成，通过整合HiChIP分析与dCas9-APEX2邻近标记技术，揭示β-catenin通过相分离机制组装形成多环枢纽（loop hubs）以驱动结直肠癌生长。研究发现，支架蛋白FUS促进了β-catenin凝聚体的组装，而PARP1则通过维持H3K4me3修饰保障了枢纽内活跃的转录环境，从而维持了肿瘤基因网络的协同表达。
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技术路线
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实验设计
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关键研究结果
01 识别β-catenin关联的loop hubs
在HCT116细胞中，共识别出78个兆碱基尺度的loop hubs。这些大型三维结构各自串联了10个以上的靶基因，且其内部包裹的基因群显著富集于癌症相关通路。
02 Loop hubs具备高活性转录环境
Loop hubs内部基因的表达水平显著高于外部区域，且在结直肠癌细胞系中的表达量高于正常结肠细胞。
同时，β-catenin介导的染色质环与转录激活标志物H3K4me3介导的环在枢纽区域呈现高度的信号重叠。
03 DNA甲基化破坏loop hubs可抑制肿瘤生长
使用dCas9系统在环锚点区域诱导特异性DNA甲基化，导致DNA空间互作强度显著降低。
这种高级结构的破坏直接抑制了loop hubs内部基因的表达，并显著削弱了结直肠癌细胞的体外增殖与克隆形成能力。
04 β-catenin的相分离与loop hubs空间共定位
体内外实验表明，β-catenin具备形成液滴的内在相分离能力，且这种凝聚体在结直肠癌临床组织样本中大量富集。
借助SunTag技术，研究证实了β-catenin相分离凝聚体与靶向的loop hubs位点存在高度的物理空间重合。
05 鉴定β-catenin凝聚体组成成分
通过邻近蛋白组学分析确认，FUS表现为支架蛋白特性，可独立形成液滴并促进低浓度β-catenin液滴的组装；而PARP1表现为客户蛋白特性，其被选择性招募至凝聚体中，但不具备独立相分离能力。
06 组分蛋白对调控网络的作用解耦
基因敲除结果表明，缺失FUS会破坏β-catenin凝聚体的结构完整性并减弱loop hubs互作强度；相反，缺失PARP1不影响相分离结构，但显著降低了枢纽内转录起始位点区域的H3K4me3修饰水平。两者缺失均通过不同机制下调基因表达并抑制细胞存活。
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小结
