客户文章 | 骨髓瘤如何实现肿瘤增殖与免疫抑制的协同？环状RNA表观修饰揭示新机制
在复杂的肿瘤微环境中，骨髓瘤细胞如何维持其自身的恶性增殖以应对生存压力，而这一过程中的RNA修饰调控失衡又如何诱发免疫系统陷入功能瘫痪？
2026年5月发表于《Advanced Science》，题为“NAT10-Mediated ac4C Modification of circANKRD12 Reprograms the Tumor Microenvironment”。该研究由南京中医药大学附属南京市中医院杨烨教授及顾春艳教授团队牵头完成，通过整合多发性骨髓瘤（MM）模型与自然杀伤（NK）细胞的免疫背景，首次揭示N-乙酰转移酶10（NAT10）介导的N4-乙酰胞苷（ac4C）修饰能够促进circANKRD12翻译出新型蛋白质（circANKRD12_354aa）。该蛋白一方面通过结合HDAC2/c-Myc轴直接驱动骨髓瘤增殖，另一方面通过细胞间囊泡传递至NK细胞以抑制其免疫毒性，最终不仅阐明了肿瘤增殖与免疫逃逸的协同机制，更利用老药地氯雷他定成功靶向该网络以恢复免疫抗瘤能力。
表观生物提供：acRIP-seq
关键研究结果
1. NAT10介导ac4C修饰促进circRNA高效翻译
通过acRIP-seq 测序分析（由表观生物提供）分析发现，ANKRD12在环化后富集了高水平的乙酰化修饰 。体外生化验证证实，RNA表观调控酶NAT10能够与circANKRD12发生物理结合并催化特定位点的ac4C修饰，这一化学改变直接提升了分子的稳定性，并有效推动其翻译产生一段包含354个氨基酸的非经典新蛋白circANKRD12_354aa。
2. circANKRD12_354aa靶向结合HDAC2以稳定c-Myc
显微观察明确了新型蛋白主要驻留于细胞核内。进一步通过蛋白质互作质谱（Co-IP/MS）分析，研究揭示circANKRD12_354aa能够直接招募并与表观遗传去乙酰化酶HDAC2形成复合体。
该结合模式导致原癌基因产物c-Myc的去乙酰化，有效阻断了泛素化介导的蛋白降解进程，进而大幅上调c-Myc的整体蛋白表达量。
3. HDAC2/c-Myc轴驱动高度异质性的靶细胞转录重塑
通过ChIP-seq及多重验证实验，研究观测到转录重编程的高度细胞特异性。在骨髓瘤细胞内部，高度表达的c-Myc倾向于结合促细胞周期和增殖的基因启动子区域。
但当该信号通路在自然杀伤细胞中激活时，c-Myc则会特异性结合免疫效应分子的启动子并深度抑制其转录活性，从而诱发显著的细胞毒性功能障碍。
4. circANKRD12在恶性血液病中高表达并主导致癌活性
临床队列样本的检测比对证实，多发性骨髓瘤患者循环系统中的circANKRD12表达量呈显著异常上调，且这一指标与更短的无事件生存期（EFS）紧密挂钩。
利用原发性造模策略发现，人工过表达该环状分子会恶化宿主的骨密度流失并大幅缩短实验动物的整体存活周期。突变对照组则反向证明其病理活性完全依附于ac4C修饰位点的完整性。
5. 肿瘤外泌传递circANKRD12引发微环境免疫瘫痪
分子追踪实验显示骨髓瘤细胞具备向胞外微环境持续排泌该RNA分子的能力。在免疫健全的小鼠模型中，研究人员在非肿瘤性的宿主NK细胞质内成功检测到大量人源性circANKRD12分子。
这种跨细胞的物质传递直接导致靶细胞核心细胞因子分泌骤减，从根本上削弱了NK细胞抗击肿瘤侵袭的杀伤效能。
6. 发现地氯雷他定可作为破坏该致癌轴的靶向分子药物
以AlphaFold辅助蛋白结构预测为基础，团队在药物库中进行高通量对接筛选，发现常规抗过敏药物地氯雷他定可与circANKRD12_354aa的核心结构域残基（E86和E224）形成稳定的氢键锚定。
体外及体内干预试验证明，该老药制剂不仅能敏化骨髓瘤细胞加速凋亡，更关键的是全面修复了微环境内NK细胞的战斗力，显著延长了患病小鼠的总体生存期。
小结
过去的机制探索经常将恶性细胞的自主增生与周围组织的免疫退化视为并行的两个病理过程。本项研究突破性地提出了一种由单一表观转录修饰统筹调配系统性病变的全新理论框架。数据切实证明了NAT10的酶学底物不仅局限于线性RNA序列，更拓宽至环状RNA的直接翻译调控维度，丰富了对RNA表观修饰底层机理的认知。文章着重剖析了c-Myc分子在差异细胞类型间展示的截然不同的基因转录导向，合理解释了单个致病复合物如何向增殖侧与免疫抑制侧同时输出强化指令。从生物学现象推演到临床分子拮抗剂的发掘，该研究为系统改善疾病微环境提供了具有高度可及性和临床转化潜力的医学策略。
作者信息
该研究由南京中医药大学附属南京市中医院杨烨教授与顾春艳教授担任共同第一作者并兼任共同通讯作者。
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