刚过去的2017年，也是外泌体研究热度持续升温的一年，在多个领域均涌现了重大的研究进展。今天，我们一起来回顾2017“外泌体年”吧！

                 

1.Nature：外泌体作为RNAi药物载体的疗效

通讯作者：Raghu Kalluri

作者单位：美国MD安德森癌症中心

PMID：28607485

Highlights：

这项研究，检测了利用exosomes作为RNAi靶向药物的效果，并证明了这个过程中exosomes进行免疫逃逸的机制：对exosomes进行基因修饰（命名为iExosome），装载上靶向胰腺癌细胞KRAS突变基因的RNA干扰药物，在小鼠模型上进行试验，结果表明，iExosome比同样经过修饰的脂质iLiposome递送效果更好，能够抑制侵袭性胰腺癌生长；这得益于exosomes表面的CD47，它能够阻止exosomes在血液循环系统中被单核细胞清除。这项研究结果对致力于exosomes转化医学的科学家来说，可谓振奋人心！

CD47和巨胞饮作用增强了iExosomes的吸收和治疗效率。

 

 

 

2.Nature：脂肪组织外泌体miRNA的调控功能

通讯作者：C. Ronald Kahn

作者单位：哈佛医学院Joslin糖尿病中心

PMID：28199304

Highlights：

2017年2月，这篇不容忽视的研究文章发表，阐述了脂肪组织分泌的外泌体通过其携带的miRNA调节肝脏功能，对于代谢变化和疾病的发生有潜在的重要作用。

 

 

3.Cell：外泌体miRNA调控胰岛素敏感性

通讯作者：Jerrold M. Olefsky

作者单位：加州大学圣地亚哥分校

PMID：28942920

Highlights：

肥胖引起的慢性组织炎症是胰岛素抵抗和2型糖尿病的根本原因。9月份，Cell上发表的这项研究发现外泌体介导的细胞间通讯导致了糖尿病中的代谢紊乱，外泌体携带的miRNA参与了糖尿病产生的关键机制。文章里进行的实验都是经典且具说服力的外泌体研究实验，比如仅证明外泌体成功提取就用了电镜、NTA和Western blot标志物检测3个实验。作者在实验方法部分也提到，他遵循的是Théry C等外泌体科学家建立的外泌体知识库EV-TRACK的实验建议（http://evtrack.org/review.php），可谓“学院派”外泌体研究，颇具学习参考价值。

 

从肥胖小鼠ATM中提取外泌体，静脉注射到正常小鼠中，2周后，发现胰岛素敏感性减弱。

详细解读可点击： 这篇 Cell 文章告诉你如何研究外泌体 miRNA

 

4.Nature：下丘脑外泌体miRNA延缓衰老

通讯作者：蔡东升

作者单位：美国爱因斯坦医学院

PMID：28746310

Highlights：

通过激发小鼠下丘脑神经干细胞 (htNSC) 的损耗，研究团队观察到，小鼠出现了衰老的症状，或生命周期缩短；而向中年小鼠移植健康细胞时，老化速度减慢，小鼠寿命延长。令人感兴趣的是，研究还显示，exosomes携带的miRNA能够部分调节htNSC的抗老化效应，并在htNSC进入脑脊髓液后发挥相应作用。这项研究结果代表着抗衰老生理机制研究领域的巨大突破，带来更多有前景的抗衰老疗法，exosomes有望在其中大放异彩。

 

htNSC来源的exosomes能延缓小鼠衰老。

 

5.Cell：外泌体RNA促进肿瘤生长和转移

通讯作者：Andy J. Minn

作者单位：宾夕法尼亚大学

PMID：28709002

Highlights：

这篇研究发现exosomes参与了一个很特别的肿瘤发展机制：在大部分肿瘤样本中，是不存在病毒感染的；但携带抗病毒信号（ISG，干扰素刺激基因）的肿瘤侵袭性会更强，比如三阴性乳腺癌侵袭性病例。肿瘤细胞是如何让正常细胞作出抗病毒反应的呢？研究表明，肿瘤细胞刺激成纤维细胞，让它释放含有末端暴露的RN7SL1（这种RNA很类似病毒RNA）的exosomes，受体细胞吸收这种exosomes后，会误以为受到了病毒感染，正常的炎症应答就会因此被扰乱，exosomes中末端暴露的RN7SL1则作为DAMP信号激活乳腺癌的RIG-I，最终达到促进肿瘤生长以及耐药的目的。

这项研究结果更重要的意义在于，表明肿瘤患者血清分泌的exosomes中的RN7SL1有望作为炎症和不良预后的biomarker，甚至是治疗靶点。同时，也启示exosomes研究者，除了小RNA，exosomes中其他类型的RNA一样具有潜在的研究意义。

末端暴露的RN7SL1被exosomes转运到乳腺癌细胞，并激活RIG-I。

注：DAMP 损伤相关分子模式；

       RIG-I 视黄酸(维甲酸)诱导基因蛋白I

6.Cell：外泌体赋予果蝇适应性抗病毒免疫

通讯作者：Raul Andino

作者单位：加州大学

PMID：28388413

Highlights：

exosomes除了在肿瘤等疾病方面的作用有着不容小觑的作用，在免疫方面的功能也一直是科学家们关注的热点，与病毒之间的关系也十分微妙，时而为病毒所用，时而对抗病毒。

我们已经知道，节肢动物能够通过RNA干扰机制，抑制病毒复制，抵抗病毒。这项研究利用先天免疫研究的模式动物——果蝇，开展了抗病毒适应性免疫研究，发现受到病毒感染后，血细胞会以感染的细胞的dsRNA为模板，进行反转录，产生病毒来源的互补DNA (vDNA)，进而产生以vDNA为模板的病毒siRNA (vsRNA)。那么这些能够介导全身免疫的vsRNA，是如何进行有效传播的呢？研究者找到了答案：通过exosomes进行递送。更有意思的是，将这些从已感染病毒的果蝇中提取到的血细胞vsRNA exosomes，注射到未受感染的果蝇中，发现这些exosomes能赋予受体果蝇抵抗同种病毒的被动免疫能力！这是科学家们首次发现果蝇免疫细胞利用含vsRNA的胞外囊泡进行适应性抗病毒应答，在这一点上，昆虫的免疫机制与脊椎动物具有相似性。

提取感染了SINV的果蝇由血细胞分泌的exosomes样囊泡(ELV)，注射到naïve果蝇上（hml>dsCtr+SINV组），与未感染SINV的ELV相比（hml>dsCtr-SINV组），能够显著抑制病毒复制。

 

exoR

7.Nucleic Acids Research：exoRBase: 外泌体长链RNA数据库

通讯作者：黄胜林

作者单位：复旦大学

Highlights：

黄胜林课题组在前期基础上，改进并完善了血液外泌体长链RNA的高通量测序方法，在2015年，通过对正常人和不同疾病exosomal RNA的测序分析，首次发现血液exosomes中存在着几万条的环状RNA；并在2017年公布了他们开发的专门收录外泌体中各种长链RNA（mRNA, lncRNA及circRNA）的数据库：exoRBase（exoRBase.org）。

exoRBase共收录了58330种circRNAs，15501种lncRNAs，18333种mRNAs，它们来自92份血清exosomes RNA-seq测序样本。作者还依据GTEx project获得组织特异性RNA表达特征，分析了相关RNA分子的组织来源。

exoRBase设计架构

exoRBase数据库为外泌体研究提供了非常有价值的信息平台，也提供了数据下载和上传窗口，是非常好的外泌体研究工具。

综述类

——通过reviews，系统地了解领域研究进展

8.Nature Rev Clin Oncol：液体活检与肿瘤

通讯作者：Alberto Bardelli 

作者单位：意大利IRCCS

PMID：28252003

Highlights：

这篇综述归纳了ctDNA、CTC和exosomes这些不同的液体活检形式应该怎么样更好地运用到患者护理乃至临床实践中，其中着重讨论了ctDNA，作者认为它理论上目前是临床上最前沿的方法。

对比ctDNA、CTC、exosomes的应用范围

 

9.Nature Rev Microbiol：病毒影响胞外囊泡的货物和功能

通讯作者：Nancy Raab-Traub

作者单位：北卡罗来纳大学

PMID：28649136

Hightlights：

病毒感染细胞之后产生的胞外囊泡（EV）或exosomes能介导已感染与未感染病毒的细胞之间的通讯。已有研究表明，病毒（特别是致癌病毒、引起慢性疾病的病毒）能够调节EV的产量和货物：病毒的miRNA、蛋白，乃至整个病毒粒子都能被装载进EV，进而影响免疫系统对病毒的识别，或者调控邻近的细胞。这篇综述整理了哪些EV提取方法产物适合进行病毒共培养实验；如何分离大小相近的病毒粒子与EV；已知的一些病毒EV标志蛋白。此外，重点提出在病毒侵染过程中，有些病毒能利用EV促进自身在靶细胞的复制，有些病毒会被EV限制复制；并讨论了这背后的分子机制、宿主最终的结果以及未来的诊断应用。

 

HCV、HAV、HIV、EBV与EV的相互关系

总结

从去年的外泌体研究重大进展来看，外泌体中的miRNA仍是其发挥功能的重要功能分子；此外，其他类型的RNA分子也崭露头角，具有挖掘潜在机制作用的研究意义。这些研究不仅让我们越来越了解肿瘤等其他疾病的发生发展，还照亮了未来更多的临床应用前景。2018年，期待外泌体带给我们更多的惊喜。

—— The  End ——

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